Introducción
En el ámbito farmacéutico, una sala limpia se refiere a una sala que cumple con las especificaciones asépticas de las BPM. Debido a los estrictos requisitos de las actualizaciones tecnológicas de fabricación en el entorno de producción, la sala limpia de laboratorio también se conoce como el "guardián de la fabricación de alta gama".
1. ¿Qué es una sala limpia?
Una sala limpia, también conocida como sala libre de polvo, generalmente se utiliza como parte de la producción industrial profesional o la investigación científica, incluida la fabricación de productos farmacéuticos, circuitos integrados, pantallas CRT, LCD, OLED y micro LED, etc.
Una sala limpia está diseñada para mantener niveles extremadamente bajos de partículas, como polvo, organismos en suspensión o partículas vaporizadas. En concreto, una sala limpia tiene un nivel de contaminación controlado, que se especifica mediante el número de partículas por metro cúbico de un tamaño de partícula específico.
Una sala limpia también puede referirse a cualquier espacio de contención donde se implementan medidas para reducir la contaminación por partículas y controlar otros parámetros ambientales como la temperatura, la humedad y la presión. En el ámbito farmacéutico, una sala limpia es una sala que cumple con los requisitos de las especificaciones de GMP definidas en las especificaciones asépticas de GMP. Es una combinación de diseño de ingeniería, fabricación, acabado y control operativo (estrategia de control) necesaria para convertir una sala común en una sala limpia. Las salas limpias se utilizan en numerosas industrias donde las partículas pequeñas pueden afectar negativamente al proceso de producción.
Las salas blancas varían en tamaño y complejidad y se utilizan ampliamente en industrias como la fabricación de semiconductores, productos farmacéuticos, biotecnología, dispositivos médicos y ciencias biológicas, así como en la fabricación de procesos críticos comunes en la industria aeroespacial, la óptica, el ejército y el Departamento de Energía.
2. El desarrollo de la sala limpia
La sala limpia moderna fue inventada por el físico estadounidense Willis Whitfield. Whitfield, como empleado de Sandia National Laboratories, diseñó el diseño original de la sala limpia en 1966. Antes de la invención de Whitfield, las primeras salas limpias solían presentar problemas con partículas y un flujo de aire impredecible.
Whitfield diseñó la sala blanca con un flujo de aire constante y estrictamente filtrado para mantener el espacio limpio. La mayoría de las instalaciones de fabricación de circuitos integrados en Silicon Valley fueron construidas por tres empresas: MicroAire, PureAire y Key Plastics. Fabricaron unidades de flujo laminar, cajas de guantes, salas blancas y duchas de aire, así como tanques químicos y bancos de trabajo para la construcción de circuitos integrados por proceso húmedo. Las tres empresas también fueron pioneras en el uso de teflón para pistolas de aire, bombas químicas, depuradores, pistolas de agua y otros equipos necesarios para la producción de circuitos integrados. William (Bill) C. McElroy Jr. se desempeñó como gerente de ingeniería, supervisor de la sala de dibujo, responsable de control de calidad y diseñador para las tres empresas, y sus diseños aportaron 45 patentes originales a la tecnología de la época.
3. Principios del flujo de aire en salas limpias
Las salas limpias controlan las partículas en suspensión en el aire mediante el uso de filtros HEPA o ULPA, utilizando principios de flujo de aire laminar (flujo unidireccional) o turbulento (flujo turbulento, no unidireccional).
Los sistemas de flujo de aire laminar o unidireccional dirigen el aire filtrado en un flujo constante hacia abajo u horizontalmente hacia filtros ubicados en la pared cerca del piso de la sala limpia, o lo recirculan a través de paneles de piso perforados elevados.
Los sistemas de flujo de aire laminar se utilizan generalmente en más del 80 % del techo de la sala limpia para mantener una circulación constante del aire. Se utiliza acero inoxidable u otros materiales resistentes al desprendimiento para construir filtros y campanas de flujo de aire laminar que evitan la entrada de partículas excesivas. El flujo de aire turbulento, o no unidireccional, utiliza campanas de flujo de aire laminar y filtros de velocidad no específicos para mantener el aire de la sala limpia en constante movimiento, aunque no en la misma dirección.
El aire comprimido aspirado captura las partículas presentes en el aire y las expulsa al suelo, donde entran en el filtro y abandonan la sala limpia. En algunos lugares, también se incorporan salas limpias de vector: el aire se suministra en las esquinas superiores de la sala, se utilizan filtros HEPA en forma de abanico, o bien, filtros HEPA convencionales con salidas de aire en forma de abanico. Las salidas de aire de retorno se ubican en la parte inferior del otro lado. La relación altura-longitud de la sala suele estar entre 0,5 y 1. Este tipo de sala limpia también puede alcanzar una limpieza de Clase 5 (Clase 100).
Las salas blancas requieren una gran cantidad de aire y suelen tener una temperatura y humedad controladas. Para reducir el coste de modificar la temperatura o la humedad ambiente, se recircula aproximadamente el 80 % del aire (si las características del producto lo permiten), y este aire recirculado se filtra previamente para eliminar la contaminación por partículas, manteniendo la temperatura y la humedad adecuadas antes de pasar por la sala blanca.
Las partículas en suspensión (contaminantes) flotan. La mayoría de ellas se sedimentan lentamente, y la velocidad de sedimentación depende de su tamaño. Un sistema de tratamiento de aire bien diseñado debe suministrar aire limpio, fresco y recirculado, filtrado, a la sala limpia y expulsar las partículas de la sala limpia. Dependiendo de la operación, el aire extraído de la sala suele recircularse a través del sistema de tratamiento de aire, donde los filtros eliminan las partículas.
Si el proceso, las materias primas o los productos contienen mucha humedad, vapores o gases nocivos, este aire no puede recircularse a la sala. Generalmente, este aire se expulsa a la atmósfera y, posteriormente, se aspira aire 100 % fresco al sistema de sala limpia y se trata antes de entrar en ella.
La cantidad de aire que entra en la sala limpia está estrictamente controlada, al igual que la cantidad de aire que sale. La mayoría de las salas limpias están presurizadas, lo que se logra entrando con un suministro de aire mayor que el que sale. Una presión más alta puede provocar fugas de aire por debajo de las puertas o por las inevitables grietas o huecos de cualquier sala limpia. La clave para un buen diseño de sala limpia reside en la correcta ubicación de la entrada y salida de aire.
Al diseñar una sala limpia, la ubicación de las rejillas de suministro y escape (retorno) debe ser prioritaria. Las rejillas de entrada (techo) y de retorno (a un nivel inferior) deben ubicarse en lados opuestos de la sala limpia. Si se necesita proteger al operador del producto, el flujo de aire debe estar alejado de él. La FDA de EE. UU. y la UE tienen directrices y límites muy estrictos para la contaminación microbiana, y también se pueden utilizar cámaras de distribución entre la unidad de tratamiento de aire y la unidad de filtrado del ventilador, así como esterillas adhesivas. En las salas estériles que requieren aire de Clase A, el flujo de aire es de arriba a abajo y unidireccional o laminar, lo que garantiza que el aire no se contamine antes de entrar en contacto con el producto.
4. Contaminación de la sala limpia
La mayor amenaza para la contaminación de las salas blancas proviene de los propios usuarios. En las industrias médica y farmacéutica, el control de microorganismos es fundamental, especialmente aquellos que pueden desprenderse de la piel y depositarse en el flujo de aire. El estudio de la flora microbiana de las salas blancas es fundamental para que los microbiólogos y el personal de control de calidad evalúen las tendencias cambiantes, especialmente para la detección de cepas resistentes a los fármacos y la investigación de métodos de limpieza y desinfección. La flora típica de las salas blancas se relaciona principalmente con la piel humana, aunque también se encuentran microorganismos de otras fuentes, como el medio ambiente y el agua, aunque en menor cantidad. Los géneros bacterianos comunes incluyen Micrococcus, Staphylococcus, Corynebacterium y Bacillus, y los géneros fúngicos incluyen Aspergillus y Penicillium.
Hay tres aspectos principales para mantener limpia la sala limpia.
(1) La superficie interior de la sala limpia y su equipamiento interno.
El principio es que la selección del material es fundamental, y la limpieza y desinfección diarias lo son aún más. Para cumplir con las BPM y alcanzar las especificaciones de limpieza, todas las superficies de la sala limpia deben ser lisas y herméticas, no generar contaminación, es decir, estar libres de polvo y residuos, ser resistentes a la corrosión y fáciles de limpiar (de lo contrario, facilitarían la reproducción microbiana). Además, deben ser resistentes y duraderas, y no agrietarse, romperse ni abollarse. Existe una variedad de materiales para elegir, incluyendo costosos paneles de vidrio, entre otros. La mejor opción, y la más atractiva, es el vidrio. La limpieza y desinfección periódicas deben realizarse de acuerdo con los requisitos de las salas limpias en todos los niveles. La frecuencia puede ser después de cada operación, varias veces al día, todos los días, cada pocos días, una vez a la semana, etc. Se recomienda que la mesa de operaciones se limpie y desinfecte después de cada operación, el piso se desinfecte todos los días, la pared se desinfecte cada semana y el espacio se limpie y desinfecte cada mes de acuerdo con el nivel de la sala limpia y los estándares y especificaciones establecidos, y se deben mantener registros.
(2) Control del aire en sala limpia
En general, es necesario elegir un diseño adecuado para la sala limpia, realizar un mantenimiento regular y un monitoreo diario. Se debe prestar especial atención al monitoreo de bacterias flotantes en salas blancas farmacéuticas. Las bacterias flotantes se extraen mediante un muestreador de bacterias flotantes para extraer un cierto volumen de aire. El flujo de aire pasa a través de una placa de contacto llena de un medio de cultivo específico. La placa captura los microorganismos y se coloca en una incubadora para contar el número de colonias y calcular la cantidad de microorganismos presentes. También es necesario detectar los microorganismos en la capa laminar utilizando el muestreador de bacterias flotantes correspondiente. El principio de funcionamiento es similar al del muestreo espacial, excepto que el punto de muestreo debe ubicarse en la capa laminar. Si se requiere aire comprimido en la sala estéril, también es necesario realizar pruebas microbiológicas en el aire comprimido. Utilizando el detector de aire comprimido correspondiente, la presión del aire comprimido debe ajustarse al rango adecuado para evitar la destrucción de microorganismos y medios de cultivo.
(3) Requisitos para el personal en salas blancas
El personal que trabaja en salas blancas debe recibir capacitación periódica sobre la teoría del control de la contaminación. Entran y salen de la sala blanca a través de esclusas de aire, duchas de aire o vestuarios, y deben usar ropa especialmente diseñada para proteger la piel y los contaminantes naturales presentes en el cuerpo. Dependiendo de la clasificación o función de la sala blanca, la ropa del personal puede requerir solo protección básica, como batas y capuchas de laboratorio, o puede estar completamente cubierta y no exponer la piel. La ropa de sala blanca se utiliza para evitar que partículas o microorganismos se liberen del cuerpo del usuario y contaminen el medio ambiente.
La ropa de sala limpia no debe liberar partículas ni fibras para evitar la contaminación del entorno. Este tipo de contaminación puede reducir el rendimiento de los productos en las industrias farmacéutica y de semiconductores, y puede provocar infecciones cruzadas entre el personal médico y los pacientes, por ejemplo, en el sector sanitario. El equipo de protección para salas limpias incluye ropa de protección, botas, zapatos, delantales, cubrebarbas, gorros redondos, mascarillas, ropa de trabajo/batas, batas, guantes y dediles, mangas y cubrezapatos y cubrebotas. El tipo de ropa de sala limpia debe reflejar la sala limpia y la categoría del producto. Las salas limpias de bajo nivel pueden requerir calzado especial con suelas completamente lisas que no acumule polvo ni suciedad. Sin embargo, por razones de seguridad, las suelas de los zapatos no deben representar un riesgo de resbalón. Generalmente, se requiere ropa de sala limpia para entrar en la sala limpia. Se pueden usar batas de laboratorio sencillas, cubrecabezas y cubrezapatos para salas limpias de Clase 10.000. Para salas limpias de Clase 100, se requieren vendajes corporales, ropa protectora con cremallera, gafas protectoras, mascarillas, guantes y cubrebotas. Además, se debe controlar el número de personas en la sala limpia, con una media de 4 a 6 m2/persona, y el manejo debe ser suave, evitando movimientos grandes y rápidos.
5. Métodos de desinfección comúnmente utilizados para salas limpias
(1) Desinfección UV
(2) Desinfección con ozono
(3) Esterilización por gas. Los desinfectantes incluyen formaldehído, epoxietano, ácido peroxiacético, ácido carbólico y mezclas de ácido láctico, etc.
(4) Desinfectantes
Los desinfectantes comunes incluyen alcohol isopropílico (75%), etanol (75%), glutaraldehído, clorhexidina, etc. El método tradicional para desinfectar salas estériles en las fábricas farmacéuticas chinas es la fumigación con formaldehído. Las fábricas farmacéuticas extranjeras consideran que el formaldehído es perjudicial para el cuerpo humano. Actualmente, suelen utilizar la pulverización con glutaraldehído. El desinfectante utilizado en salas estériles debe esterilizarse y filtrarse a través de una membrana de 0,22 μm en una cabina de seguridad biológica.
6. Clasificación de salas limpias
Las salas blancas se clasifican según la cantidad y el tamaño de partículas permitidas por volumen de aire. Los números grandes, como "Clase 100" o "Clase 1000", se refieren a la norma FED-STD-209E, que indica la cantidad de partículas de 0,5 μm o mayores permitidas por pie cúbico de aire. La norma también permite la interpolación; por ejemplo, SNOLAB se mantiene para una sala blanca de Clase 2000. Los contadores de partículas en el aire por dispersión de luz discreta se utilizan para determinar la concentración de partículas en el aire iguales o mayores a un tamaño específico en un punto de muestreo específico.
El valor decimal se refiere a la norma ISO 14644-1, que especifica el logaritmo decimal del número de partículas de 0,1 μm o mayores permitidas por metro cúbico de aire. Por ejemplo, una sala limpia ISO Clase 5 tiene un máximo de 105 partículas/m³. Tanto la norma FS 209E como la ISO 14644-1 asumen que existe una relación logarítmica entre el tamaño de partícula y la concentración de partículas. Por lo tanto, no existe una concentración de partículas cero. Algunas clases no requieren pruebas para ciertos tamaños de partículas porque la concentración es demasiado baja o demasiado alta para ser práctica, pero estos espacios en blanco no deben considerarse cero. Dado que 1 m³ equivale aproximadamente a 35 pies cúbicos, ambas normas son prácticamente equivalentes al medir partículas de 0,5 μm. El aire interior ordinario es aproximadamente de Clase 1 000 000 o ISO 9.
Las normas ISO 14644-1 e ISO 14698 son normas no gubernamentales desarrolladas por la Organización Internacional de Normalización (ISO). La primera se aplica a las salas blancas en general; la segunda, a las salas blancas donde la biocontaminación puede ser un problema.
Las agencias reguladoras actuales incluyen: ISO, USP 800, Norma Federal de EE. UU. 209E (norma anterior, aún vigente). La Ley de Calidad y Seguridad de Medicamentos (DQSA) se estableció en noviembre de 2013 para abordar las muertes y los eventos adversos graves relacionados con la preparación de medicamentos. La Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos (FD&C Act) establece directrices y políticas específicas para las formulaciones humanas. La 503A es supervisada por personal autorizado (farmacéuticos/médicos) por agencias estatales o federales autorizadas. La 503B se relaciona con la subcontratación de instalaciones y requiere la supervisión directa de un farmacéutico colegiado, sin necesidad de ser una farmacia colegiada. Las instalaciones obtienen licencias a través de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA).
Las pautas GMP de la UE son más estrictas que otras pautas y requieren que la sala limpia logre recuentos de partículas cuando está en funcionamiento (durante la producción) y en reposo (cuando no se lleva a cabo ninguna producción pero la unidad de tratamiento del aire de la sala está encendida).
8. Preguntas de los novatos del laboratorio
(1) ¿Cómo se entra y se sale de la sala limpia? Las personas y las mercancías entran y salen por diferentes entradas y salidas. Las personas entran y salen a través de esclusas de aire (algunas con duchas de aire) o sin ellas, y usan equipo de protección como capuchas, mascarillas, guantes, botas y ropa protectora. Esto minimiza y bloquea las partículas que traen las personas que entran a la sala limpia. Las mercancías entran y salen de la sala limpia a través del canal de carga.
(2) ¿Hay alguna característica especial en el diseño de salas blancas? La elección de los materiales de construcción de la sala blanca no debe generar partículas, por lo que se prefiere un revestimiento de suelo de epoxi o poliuretano. Se utilizan paneles divisorios y de techo de acero inoxidable pulido o acero dulce con recubrimiento en polvo. Se evitan las esquinas en ángulo recto mediante superficies curvas. Todas las juntas de esquina a suelo y de esquina a techo deben sellarse con sellador epoxi para evitar la acumulación o generación de partículas. El equipo de la sala blanca está diseñado para minimizar la contaminación del aire. Utilice únicamente trapeadores y cubos especiales. El mobiliario de la sala blanca también debe estar diseñado para minimizar la generación de partículas y ser fácil de limpiar.
(3) ¿Cómo elegir el desinfectante adecuado? Primero, se debe realizar un análisis ambiental para confirmar el tipo de microorganismos contaminados mediante monitoreo ambiental. El siguiente paso es determinar qué desinfectante puede eliminar un número conocido de microorganismos. Antes de realizar una prueba de letalidad por tiempo de contacto (método de dilución en tubo de ensayo o método de material de superficie) o una prueba AOAC, se deben evaluar los desinfectantes existentes y confirmar su idoneidad. Para eliminar microorganismos en una sala limpia, generalmente existen dos tipos de mecanismos de rotación de desinfectantes: ① Rotación de un desinfectante y un esporicida, ② Rotación de dos desinfectantes y un esporicida. Una vez determinado el sistema de desinfección, se puede realizar una prueba de eficacia bactericida para proporcionar una base para la selección de desinfectantes. Después de completar la prueba de eficacia bactericida, se requiere una prueba de estudio de campo. Este es un medio importante para comprobar si el POE de limpieza y desinfección y la prueba de eficacia bactericida del desinfectante son eficaces. Con el tiempo, pueden aparecer microorganismos previamente no detectados y también pueden cambiar los procesos de producción, el personal, etc., por lo que los POE de limpieza y desinfección deben revisarse periódicamente para confirmar si todavía son aplicables al entorno actual.
(4) ¿Pasillos limpios o sucios? Los polvos, como comprimidos o cápsulas, son pasillos limpios, mientras que los fármacos estériles, líquidos, etc., son pasillos sucios. Generalmente, los productos farmacéuticos con baja humedad, como comprimidos o cápsulas, son secos y polvorientos, por lo que existe una mayor probabilidad de contaminación cruzada. Si la diferencia de presión entre el área limpia y el pasillo es positiva, el polvo se escapará de la sala al pasillo y, con toda probabilidad, se transferirá a la siguiente sala limpia. Afortunadamente, la mayoría de las preparaciones secas no favorecen el crecimiento microbiano, por lo que, como norma general, los comprimidos y polvos se fabrican en instalaciones con pasillos limpios, ya que los microorganismos que flotan en ellos no encuentran un entorno propicio para su desarrollo. Esto significa que la sala tiene una presión negativa respecto al pasillo. En el caso de productos farmacéuticos estériles (procesados), asépticos o de baja carga biológica, y líquidos, los microorganismos suelen encontrar cultivos propicios para su desarrollo; en el caso de productos procesados estériles, un solo microorganismo puede ser catastrófico. Por lo tanto, estas instalaciones a menudo están diseñadas con pasillos sucios porque la intención es mantener los microorganismos potenciales fuera de la sala limpia.
Hora de publicación: 20 de febrero de 2025