Introducción
En el ámbito farmacéutico, una sala blanca es aquella que cumple con las especificaciones de asepsia de las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF). Debido a los estrictos requisitos de las mejoras tecnológicas en la fabricación, las salas blancas de laboratorio también se conocen como «guardianes de la fabricación de alta tecnología».
1. ¿Qué es una sala limpia?
Una sala limpia, también conocida como sala libre de polvo, se utiliza habitualmente como parte de la producción industrial profesional o la investigación científica, incluyendo la fabricación de productos farmacéuticos, circuitos integrados, pantallas CRT, LCD, OLED y micro LED, etc.
Una sala blanca está diseñada para mantener niveles extremadamente bajos de partículas, como polvo, microorganismos en suspensión o partículas vaporizadas. En concreto, una sala blanca tiene un nivel de contaminación controlado, que se especifica mediante el número de partículas por metro cúbico de un tamaño determinado.
Una sala limpia también puede referirse a cualquier espacio de contención donde se implementan medidas para reducir la contaminación por partículas y controlar otros parámetros ambientales como la temperatura, la humedad y la presión. En el ámbito farmacéutico, una sala limpia es aquella que cumple con los requisitos de las especificaciones de Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) definidas en las especificaciones de asepsia de BPF. La conversión de una sala común en una sala limpia implica una combinación de diseño de ingeniería, fabricación, acabado y control operativo (estrategia de control). Las salas limpias se utilizan en numerosas industrias, donde las partículas pequeñas pueden afectar negativamente el proceso de producción.
Las salas blancas varían en tamaño y complejidad y se utilizan ampliamente en industrias como la fabricación de semiconductores, la farmacéutica, la biotecnología, los dispositivos médicos y las ciencias biológicas, así como en la fabricación de procesos críticos comunes en la industria aeroespacial, la óptica, la militar y el Departamento de Energía.
2. El desarrollo de salas blancas
La sala blanca moderna fue inventada por el físico estadounidense Willis Whitfield. Whitfield, empleado de los Laboratorios Nacionales Sandia, diseñó la sala blanca original en 1966. Antes de su invención, las primeras salas blancas solían tener problemas con partículas y flujos de aire impredecibles.
Whitfield diseñó la sala blanca con un flujo de aire constante y estrictamente filtrado para mantener el espacio limpio. La mayoría de las instalaciones de fabricación de circuitos integrados en Silicon Valley fueron construidas por tres empresas: MicroAire, PureAire y Key Plastics. Estas fabricaban unidades de flujo laminar, cajas de guantes, salas blancas y duchas de aire, así como tanques químicos y bancos de trabajo para la fabricación de circuitos integrados mediante el proceso húmedo. Las tres empresas también fueron pioneras en el uso de teflón para pistolas de aire, bombas químicas, depuradores, pistolas de agua y otros equipos necesarios para la producción de circuitos integrados. William (Bill) C. McElroy Jr. se desempeñó como gerente de ingeniería, supervisor de la sala de diseño, responsable de control de calidad y diseñador para las tres empresas, y sus diseños aportaron 45 patentes originales a la tecnología de la época.
3. Principios del flujo de aire en salas blancas
Las salas blancas controlan las partículas en suspensión en el aire mediante filtros HEPA o ULPA, utilizando principios de flujo de aire laminar (unidireccional) o turbulento (turbulento, no unidireccional).
Los sistemas de flujo de aire laminar o unidireccional dirigen el aire filtrado en un flujo constante hacia abajo o horizontalmente hacia filtros ubicados en la pared cerca del suelo de la sala limpia, o lo recirculan a través de paneles de suelo perforados elevados.
Los sistemas de flujo laminar se utilizan generalmente en más del 80 % del techo de la sala blanca para mantener una presión de aire constante. Para la construcción de los filtros y campanas de flujo laminar se emplea acero inoxidable u otros materiales que no desprenden partículas, evitando así la entrada de partículas en exceso al aire. El flujo turbulento, o no unidireccional, utiliza campanas de flujo laminar y filtros de velocidad no específica para mantener el aire de la sala blanca en constante movimiento, aunque no todo en la misma dirección.
El sistema de ventilación forzada captura las partículas presentes en el aire y las dirige hacia el suelo, donde entran al filtro y salen de la sala blanca. En algunos lugares, se implementan salas blancas con control vectorial: el aire se suministra en las esquinas superiores, se utilizan filtros HEPA en forma de abanico (aunque también se pueden usar filtros HEPA convencionales con salidas de aire en forma de abanico) y las salidas de retorno se ubican en la parte inferior del lado opuesto. La relación altura/longitud de la sala suele estar entre 0,5 y 1. Este tipo de sala blanca puede alcanzar un nivel de limpieza de Clase 5 (Clase 100).
Las salas blancas requieren un gran volumen de aire y suelen mantenerse a temperatura y humedad controladas. Para reducir los costes asociados a la modificación de la temperatura o la humedad ambiental, se recircula aproximadamente el 80 % del aire (si las características del producto lo permiten), y este aire recirculado se filtra previamente para eliminar la contaminación por partículas, manteniendo la temperatura y la humedad adecuadas antes de pasar por la sala blanca.
Las partículas en suspensión (contaminantes) flotan en el aire. La mayoría se depositan lentamente, y la velocidad de sedimentación depende de su tamaño. Un sistema de tratamiento de aire bien diseñado debe suministrar aire limpio, tanto fresco como recirculado y filtrado, a la sala blanca, y extraer las partículas de ella simultáneamente. Según la operación, el aire extraído de la sala se recircula a través del sistema de tratamiento de aire, donde los filtros eliminan las partículas.
Si el proceso, las materias primas o los productos contienen mucha humedad, vapores o gases nocivos, este aire no puede recircularse a la sala. Normalmente, este aire se expulsa a la atmósfera y, a continuación, se introduce aire 100 % fresco en el sistema de la sala blanca, donde se trata antes de entrar.
La cantidad de aire que entra en la sala blanca se controla rigurosamente, al igual que la cantidad de aire que sale. La mayoría de las salas blancas están presurizadas, lo que se consigue suministrando más aire de entrada que el que sale. Una presión elevada puede provocar fugas de aire por debajo de las puertas o a través de las inevitables grietas o fisuras de cualquier sala blanca. La clave para un buen diseño de sala blanca reside en la correcta ubicación de la entrada (suministro) y la salida (extracción) de aire.
Al diseñar una sala blanca, la ubicación de las rejillas de suministro y extracción (retorno) debe ser prioritaria. Las rejillas de entrada (en el techo) y retorno (a un nivel inferior) deben ubicarse en lados opuestos de la sala. Si se requiere proteger al operario del producto, el flujo de aire debe alejarse de él. La FDA de EE. UU. y la UE cuentan con directrices y límites muy estrictos para la contaminación microbiana; además, se pueden utilizar cámaras de distribución entre la unidad de tratamiento de aire y el filtro del ventilador, así como tapetes adhesivos. En las salas estériles que requieren aire de clase A, el flujo de aire es de arriba hacia abajo y unidireccional o laminar, lo que garantiza que el aire no se contamine antes de entrar en contacto con el producto.
4. Contaminación de la sala limpia
La mayor amenaza para la contaminación de las salas blancas proviene de los propios usuarios. En las industrias médica y farmacéutica, el control de microorganismos es crucial, especialmente aquellos que se desprenden de la piel y se depositan en el aire. El estudio de la flora microbiana de las salas blancas es de gran importancia para los microbiólogos y el personal de control de calidad, ya que permite evaluar las tendencias cambiantes, sobre todo para la detección de cepas resistentes a los fármacos y la investigación de métodos de limpieza y desinfección. La flora típica de las salas blancas está principalmente relacionada con la piel humana; también se encuentran microorganismos de otras fuentes, como el medio ambiente y el agua, pero en menor cantidad. Entre los géneros bacterianos comunes se incluyen Micrococcus, Staphylococcus, Corynebacterium y Bacillus, y entre los géneros fúngicos, Aspergillus y Penicillium.
Existen tres aspectos principales para mantener limpia la sala blanca.
(1) La superficie interior de la sala blanca y su equipamiento interno
El principio fundamental es que la selección de materiales es importante, pero la limpieza y desinfección diarias lo son aún más. Para cumplir con las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) y alcanzar las especificaciones de limpieza, todas las superficies de la sala blanca deben ser lisas, herméticas y no generar contaminación propia; es decir, libres de polvo y residuos, resistentes a la corrosión y fáciles de limpiar, ya que de lo contrario se crearía un entorno propicio para la proliferación microbiana. Además, la superficie debe ser resistente y duradera, sin agrietarse, romperse ni abollarse. Existe una variedad de materiales para elegir, incluyendo paneles de yeso de alta gama, vidrio, etc. El vidrio es la mejor opción, tanto por su calidad como por su estética. La limpieza y desinfección periódicas deben realizarse de acuerdo con los requisitos de las salas blancas en todos los niveles. La frecuencia puede variar: después de cada operación, varias veces al día, diariamente, cada pocos días, una vez a la semana, etc. Se recomienda limpiar y desinfectar la mesa de operaciones después de cada intervención, el suelo diariamente, las paredes semanalmente y el espacio mensualmente, según el nivel de la sala blanca y las normas y especificaciones establecidas. Es fundamental mantener un registro de estas limpiezas y desinfecciones.
(2). Control del aire en salas blancas
En general, es necesario elegir un diseño adecuado para la sala blanca, realizar un mantenimiento regular y llevar a cabo una monitorización diaria. Se debe prestar especial atención a la monitorización de bacterias en suspensión en las salas blancas farmacéuticas. Estas bacterias se extraen mediante un muestreador de bacterias en suspensión, que toma una muestra de aire de la sala. El flujo de aire pasa a través de una placa de contacto con un medio de cultivo específico. La placa captura los microorganismos, que luego se colocan en una incubadora para contar las colonias y calcular la cantidad de microorganismos presentes. También es necesario detectar los microorganismos en la capa laminar, utilizando un muestreador de bacterias en suspensión específico para dicha capa. El principio de funcionamiento es similar al del muestreo ambiental, con la diferencia de que el punto de muestreo debe ubicarse en la capa laminar. Si se requiere aire comprimido en la sala estéril, también es necesario realizar pruebas microbiológicas en el aire comprimido. Utilizando un detector de aire comprimido, la presión del aire comprimido debe ajustarse al rango adecuado para evitar la destrucción de los microorganismos y los medios de cultivo.
(3). Requisitos para el personal en salas blancas
El personal que trabaja en salas blancas debe recibir formación periódica sobre control de la contaminación. Entran y salen de la sala blanca a través de esclusas de aire, duchas de aire y/o vestuarios, y deben usar ropa especialmente diseñada para cubrir la piel y los contaminantes presentes de forma natural en el cuerpo. Dependiendo de la clasificación o función de la sala blanca, la ropa del personal puede requerir únicamente protección básica, como batas y capuchas de laboratorio, o bien cubrir completamente la piel. La ropa para salas blancas se utiliza para evitar que partículas y/o microorganismos se liberen del cuerpo del usuario y contaminen el ambiente.
La ropa de sala blanca no debe desprender partículas ni fibras para evitar la contaminación del ambiente. Este tipo de contaminación del personal puede reducir el rendimiento de los productos en las industrias de semiconductores y farmacéutica, y provocar infecciones cruzadas entre el personal médico y los pacientes en el sector sanitario, por ejemplo. El equipo de protección para salas blancas incluye ropa de protección, botas, zapatos, delantales, cubrebocas, gorros, mascarillas, batas de laboratorio, guantes, dedales, mangas protectoras y cubrezapatos. El tipo de ropa utilizada debe ser el adecuado para la sala blanca y la categoría del producto. Las salas blancas de bajo nivel pueden requerir calzado especial con suelas completamente lisas que no se adhieran al polvo ni a la suciedad. Sin embargo, por seguridad, las suelas no deben ser resbaladizas. Generalmente, se requiere ropa de sala blanca para entrar. Para las salas blancas de clase 10.000, se pueden usar batas de laboratorio sencillas, gorros y cubrezapatos. Para las salas blancas de clase 100, se requieren trajes de protección integrales, ropa de protección con cremallera, gafas protectoras, mascarillas, guantes y cubrezapatos. Además, se debe controlar el número de personas en la sala limpia, con un promedio de 4 a 6 m2/persona, y la operación debe ser suave, evitando movimientos grandes y rápidos.
5. Métodos de desinfección comúnmente utilizados en salas blancas
(1). Desinfección UV
(2). Desinfección con ozono
(3). Los desinfectantes de esterilización por gas incluyen formaldehído, epoxietano, ácido peracético, ácido carbólico y mezclas de ácido láctico, etc.
(4) Desinfectantes
Entre los desinfectantes comunes se incluyen el alcohol isopropílico (75%), el etanol (75%), el glutaraldehído y la clorhexidina. El método tradicional de desinfección de salas estériles en las fábricas farmacéuticas chinas consiste en la fumigación con formaldehído. Las fábricas farmacéuticas extranjeras consideran que el formaldehído es perjudicial para la salud humana y, por lo tanto, suelen utilizar la pulverización con glutaraldehído. El desinfectante empleado en las salas estériles debe esterilizarse y filtrarse a través de una membrana de 0,22 μm en una cabina de seguridad biológica.
6. Clasificación de salas blancas
Las salas blancas se clasifican según el número y el tamaño de las partículas permitidas por volumen de aire. Las clasificaciones elevadas, como "Clase 100" o "Clase 1000", se refieren a la norma FED-STD-209E, que indica el número de partículas de 0,5 μm o mayores permitidas por pie cúbico de aire. Esta norma también permite la interpolación; por ejemplo, SNOLAB se mantiene para una sala blanca de Clase 2000. Se utilizan contadores discretos de partículas en el aire por dispersión de luz para determinar la concentración de partículas en suspensión de tamaño igual o superior a un tamaño específico en un punto de muestreo determinado.
El valor decimal se refiere a la norma ISO 14644-1, que especifica el logaritmo decimal del número de partículas de 0,1 μm o mayores permitidas por metro cúbico de aire. Por ejemplo, una sala blanca ISO Clase 5 tiene un máximo de 10⁵ partículas/m³. Tanto la norma FS 209E como la ISO 14644-1 asumen que existe una relación logarítmica entre el tamaño y la concentración de partículas. Por lo tanto, no existe una concentración de partículas cero. Algunas clases no requieren pruebas para ciertos tamaños de partículas porque la concentración es demasiado baja o demasiado alta para ser práctica, pero estos valores en blanco no deben considerarse cero. Dado que 1 m³ equivale aproximadamente a 35 pies cúbicos, ambas normas son prácticamente equivalentes al medir partículas de 0,5 μm. El aire interior común es aproximadamente de Clase 1.000.000 o ISO 9.
Las normas ISO 14644-1 e ISO 14698 son normas no gubernamentales desarrolladas por la Organización Internacional de Normalización (ISO). La primera se aplica a las salas blancas en general; la segunda, a las salas blancas donde la biocontaminación puede ser un problema.
Entre los organismos reguladores actuales se incluyen: ISO, USP 800 y la Norma Federal de EE. UU. 209E (norma anterior, aún vigente). La Ley de Calidad y Seguridad de los Medicamentos (DQSA) se promulgó en noviembre de 2013 para abordar las muertes y los eventos adversos graves relacionados con la preparación de medicamentos. La Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos (Ley FD&C) establece directrices y políticas específicas para las formulaciones de uso humano. La sección 503A está supervisada por personal autorizado (farmacéuticos/médicos) por organismos estatales o federales autorizados. La sección 503B se refiere a las instalaciones de subcontratación y requiere la supervisión directa de un farmacéutico con licencia; no es necesario que la farmacia tenga licencia. Las instalaciones obtienen las licencias a través de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA).
Las directrices GMP de la UE son más estrictas que otras directrices y exigen que las salas blancas alcancen recuentos de partículas determinados tanto en funcionamiento (durante la producción) como en reposo (cuando no se está produciendo nada, pero la UTA de la sala está encendida).
8. Preguntas de principiantes en el laboratorio
(1) ¿Cómo se entra y se sale de la sala blanca? Las personas y las mercancías entran y salen por diferentes accesos. Las personas entran y salen a través de esclusas de aire (algunas con duchas de aire) o sin esclusas, y utilizan equipo de protección como capuchas, mascarillas, guantes, botas y ropa protectora. Esto minimiza y bloquea la entrada de partículas introducidas por las personas que acceden a la sala blanca. Las mercancías entran y salen de la sala blanca a través del canal de carga.
(2) ¿Existe alguna característica especial en el diseño de salas blancas? Los materiales de construcción elegidos para las salas blancas no deben generar partículas, por lo que se prefiere un revestimiento de suelo de epoxi o poliuretano. Se utilizan paneles de partición y de techo tipo sándwich de acero inoxidable pulido o acero dulce con recubrimiento en polvo. Se evitan las esquinas en ángulo recto mediante superficies curvas. Todas las juntas, desde las esquinas hasta el suelo y desde las esquinas hasta el techo, deben sellarse con sellador epoxi para evitar la deposición o generación de partículas. El equipo de la sala blanca está diseñado para generar una mínima contaminación del aire. Solo se deben usar fregonas y cubos especialmente diseñados. El mobiliario de la sala blanca también debe estar diseñado para generar una mínima cantidad de partículas y ser fácil de limpiar.
(3) ¿Cómo elegir el desinfectante adecuado? En primer lugar, se debe realizar un análisis ambiental para confirmar el tipo de microorganismos contaminantes mediante monitoreo ambiental. El siguiente paso es determinar qué desinfectante puede eliminar una cantidad conocida de microorganismos. Antes de realizar una prueba de letalidad por tiempo de contacto (método de dilución en tubo de ensayo o método de material de superficie) o una prueba AOAC, es necesario evaluar los desinfectantes existentes y confirmar su idoneidad. Para eliminar microorganismos en una sala limpia, generalmente existen dos tipos de mecanismos de rotación de desinfectantes: ① Rotación de un desinfectante y un esporicida, ② Rotación de dos desinfectantes y un esporicida. Una vez determinado el sistema de desinfección, se puede realizar una prueba de eficacia bactericida para fundamentar la selección de desinfectantes. Tras completar la prueba de eficacia bactericida, se requiere un estudio de campo. Este es un medio importante para demostrar si el procedimiento operativo estándar (POE) de limpieza y desinfección y la prueba de eficacia bactericida del desinfectante son efectivos. Con el tiempo, pueden aparecer microorganismos previamente no detectados, y los procesos de producción, el personal, etc., también pueden cambiar, por lo que los procedimientos operativos estándar (POE) de limpieza y desinfección deben revisarse periódicamente para confirmar si siguen siendo aplicables al entorno actual.
(4) ¿Pasillos limpios o sucios? Los polvos, como tabletas o cápsulas, se encuentran en pasillos limpios, mientras que los medicamentos estériles, líquidos, etc., se encuentran en pasillos sucios. Generalmente, los productos farmacéuticos con bajo contenido de humedad, como tabletas o cápsulas, son secos y polvorientos, por lo que existe una mayor posibilidad de riesgo significativo de contaminación cruzada. Si la diferencia de presión entre el área limpia y el pasillo es positiva, el polvo se escapará de la sala al pasillo y, muy probablemente, se transferirá a la siguiente sala limpia. Afortunadamente, la mayoría de las preparaciones secas no favorecen fácilmente el crecimiento microbiano, por lo que, por regla general, las tabletas y los polvos se fabrican en instalaciones con pasillos limpios, ya que los microorganismos presentes en el pasillo no encuentran un entorno propicio para su proliferación. Esto significa que la sala tiene una presión negativa con respecto al pasillo. En el caso de productos farmacéuticos estériles (procesados), asépticos o con baja carga microbiana, y líquidos, los microorganismos suelen encontrar cultivos favorables para su proliferación; en el caso de productos estériles procesados, un solo microorganismo puede ser catastrófico. Por lo tanto, estas instalaciones a menudo se diseñan con pasillos sucios porque la intención es mantener los microorganismos potenciales fuera de la sala limpia.
Fecha de publicación: 20 de febrero de 2025