RESPUESTAS Y PREGUNTAS RELACIONADAS CON LAS SALAS LIMPIAS

Introducción

En el ámbito farmacéutico, una sala limpia se refiere a un espacio que cumple con las especificaciones asépticas de las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF). Debido a los estrictos requisitos de las actualizaciones tecnológicas de fabricación en el entorno de producción, la sala limpia de laboratorio también se conoce como el "guardián de la fabricación de alta gama".

1. ¿Qué es una sala limpia?

Una sala limpia, también conocida como sala libre de polvo, se utiliza habitualmente como parte de la producción industrial profesional o la investigación científica, incluyendo la fabricación de productos farmacéuticos, circuitos integrados, pantallas CRT, LCD, OLED y micro LED, etc.

Una sala limpia está diseñada para mantener niveles extremadamente bajos de partículas, como polvo, microorganismos en suspensión o partículas vaporizadas. En concreto, una sala limpia tiene un nivel de contaminación controlado, que se define por el número de partículas por metro cúbico de un tamaño determinado.

Una sala limpia también puede referirse a cualquier espacio confinado en el que se implementan medidas para reducir la contaminación por partículas y controlar otros parámetros ambientales como la temperatura, la humedad y la presión. En el ámbito farmacéutico, una sala limpia es aquella que cumple con los requisitos de las especificaciones de Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) definidas en las especificaciones asépticas de BPF. Se trata de una combinación de diseño de ingeniería, fabricación, acabado y control operativo (estrategia de control) necesarios para convertir una sala común en una sala limpia. Las salas limpias se utilizan en numerosas industrias donde las partículas pequeñas pueden tener un efecto adverso en el proceso de producción.

Las salas blancas varían en tamaño y complejidad y se utilizan ampliamente en industrias como la fabricación de semiconductores, productos farmacéuticos, biotecnología, dispositivos médicos y ciencias de la vida, así como en la fabricación de procesos críticos, comunes en la industria aeroespacial, óptica, militar y el Departamento de Energía.

2. El desarrollo de salas limpias

La sala limpia moderna fue inventada por el físico estadounidense Willis Whitfield. Whitfield, empleado de los Laboratorios Nacionales Sandia, diseñó el modelo original en 1966. Antes de su invención, las primeras salas limpias solían presentar problemas con partículas y un flujo de aire impredecible.

Whitfield diseñó la sala limpia con un flujo de aire constante y estrictamente filtrado para mantener el espacio limpio. La mayoría de las instalaciones de fabricación de circuitos integrados en Silicon Valley fueron construidas por tres empresas: MicroAire, PureAire y Key Plastics. Estas fabricaban unidades de flujo laminar, cajas de guantes, salas limpias y duchas de aire, así como tanques químicos y bancos de trabajo para la construcción de circuitos integrados mediante el proceso húmedo. Las tres empresas también fueron pioneras en el uso de teflón para pistolas de aire, bombas químicas, depuradores, pistolas de agua y otros equipos necesarios para la producción de circuitos integrados. William (Bill) C. McElroy Jr. se desempeñó como gerente de ingeniería, supervisor de la sala de dibujo, control de calidad y diseñador para las tres empresas, y sus diseños aportaron 45 patentes originales a la tecnología de la época.

3. Principios del flujo de aire en salas limpias

Las salas blancas controlan las partículas en suspensión mediante filtros HEPA o ULPA, utilizando principios de flujo de aire laminar (flujo unidireccional) o turbulento (flujo turbulento no unidireccional).

Los sistemas de flujo de aire laminar o unidireccional dirigen el aire filtrado en un flujo constante hacia abajo u horizontalmente hacia los filtros ubicados en la pared cerca del piso de la sala limpia, o bien lo recirculan a través de paneles perforados elevados en el piso.

Los sistemas de flujo de aire laminar se utilizan normalmente en más del 80 % del techo de la sala limpia para mantener un flujo de aire constante. Se emplean acero inoxidable u otros materiales que no desprenden partículas para construir los filtros y campanas de flujo de aire laminar y evitar que entren partículas en exceso. El flujo de aire turbulento o no unidireccional utiliza campanas de flujo de aire laminar y filtros de velocidad no específicos para mantener el aire de la sala limpia en constante movimiento, aunque no siempre en la misma dirección.

El sistema de flujo de aire forzado intenta capturar las partículas presentes en el aire y dirigirlas hacia el suelo, donde entran en el filtro y salen del entorno de la sala limpia. En algunos lugares, también se incorporan salas limpias con flujo vectorial: el aire se suministra por las esquinas superiores de la sala, se utilizan filtros HEPA en forma de abanico, y también se pueden usar filtros HEPA convencionales con salidas de suministro de aire en forma de abanico. Las salidas de retorno de aire se ubican en la parte inferior del lado opuesto. La relación altura-longitud de la sala suele estar entre 0,5 y 1. Este tipo de sala limpia también puede alcanzar la Clase 5 (Clase 100).

Las salas blancas requieren un gran volumen de aire y, por lo general, mantienen una temperatura y humedad controladas. Para reducir el costo de modificar la temperatura o la humedad ambiente, se recircula aproximadamente el 80 % del aire (si las características del producto lo permiten). Este aire recirculado se filtra previamente para eliminar la contaminación por partículas, manteniendo la temperatura y la humedad adecuadas antes de pasar por la sala blanca.

Las partículas en suspensión (contaminantes) flotan en el aire. La mayoría se depositan lentamente, y la velocidad de sedimentación depende de su tamaño. Un sistema de tratamiento de aire bien diseñado debe suministrar aire limpio filtrado, fresco y recirculado a la sala limpia simultáneamente, y eliminar las partículas de la misma. Dependiendo de la operación, el aire extraído de la sala se recircula generalmente a través del sistema de tratamiento de aire, donde los filtros eliminan las partículas.

Si el proceso, las materias primas o los productos contienen mucha humedad, vapores o gases nocivos, este aire no puede recircularse a la sala. Por lo general, este aire se expulsa a la atmósfera y, posteriormente, se introduce aire 100 % fresco en el sistema de la sala limpia, el cual se trata antes de su entrada.

La cantidad de aire que entra en la sala limpia se controla rigurosamente, al igual que la cantidad de aire que sale. La mayoría de las salas limpias están presurizadas, lo cual se logra introduciendo un caudal de aire mayor que el que sale de la sala. Las presiones elevadas pueden provocar fugas de aire por debajo de las puertas o a través de las inevitables grietas o huecos en cualquier sala limpia. La clave para un buen diseño de sala limpia reside en la correcta ubicación de la entrada (suministro) y la salida (extracción) de aire.

Al diseñar una sala limpia, la ubicación de las rejillas de suministro y extracción (retorno) debe ser una prioridad. Las rejillas de entrada (en el techo) y de retorno (a un nivel inferior) deben ubicarse en lados opuestos de la sala limpia. Si el operario necesita protección contra el producto, el flujo de aire debe dirigirse en dirección opuesta a él. La FDA de EE. UU. y la UE tienen directrices y límites muy estrictos para la contaminación microbiana, y también se pueden utilizar cámaras de distribución entre la unidad de tratamiento de aire y la unidad de filtro del ventilador, así como alfombrillas adhesivas. Para salas estériles que requieren aire de Clase A, el flujo de aire va de arriba abajo y es unidireccional o laminar, lo que garantiza que el aire no se contamine antes de entrar en contacto con el producto.

4. Contaminación de la sala limpia

La mayor amenaza para la contaminación de las salas blancas proviene de los propios usuarios. En las industrias médica y farmacéutica, el control de microorganismos es fundamental, especialmente de aquellos que se desprenden de la piel y se depositan en el aire. El estudio de la flora microbiana de las salas blancas es de gran importancia para los microbiólogos y el personal de control de calidad, ya que permite evaluar las tendencias cambiantes, sobre todo para la detección de cepas resistentes a los medicamentos y la investigación de métodos de limpieza y desinfección. La flora típica de una sala blanca está relacionada principalmente con la piel humana, aunque también se encuentran microorganismos de otras fuentes, como el medio ambiente y el agua, pero en menor cantidad. Entre los géneros bacterianos más comunes se encuentran Micrococcus, Staphylococcus, Corynebacterium y Bacillus, y entre los géneros fúngicos, Aspergillus y Penicillium.

Hay tres aspectos principales para mantener limpia la sala limpia.

(1). La superficie interior de la sala limpia y su equipo interno

El principio es que la selección de materiales es importante, y la limpieza y desinfección diarias son aún más importantes. Para cumplir con las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) y alcanzar las especificaciones de limpieza, todas las superficies de la sala limpia deben ser lisas y herméticas, y no generar su propia contaminación, es decir, sin polvo ni residuos, resistentes a la corrosión y fáciles de limpiar, de lo contrario proporcionarán un lugar para la reproducción microbiana, y la superficie debe ser fuerte y duradera, y no debe agrietarse, romperse ni abollarse. Hay una variedad de materiales para elegir, incluyendo costosos paneles de madera, vidrio, etc. La mejor y más estética opción es el vidrio. La limpieza y desinfección regulares deben realizarse de acuerdo con los requisitos de las salas limpias en todos los niveles. La frecuencia puede ser después de cada operación, varias veces al día, todos los días, cada pocos días, una vez a la semana, etc. Se recomienda que la mesa de operaciones se limpie y desinfecte después de cada operación, el piso se desinfecte todos los días, la pared se desinfecte todas las semanas y el espacio se limpie y desinfecte todos los meses de acuerdo con el nivel de la sala limpia y los estándares y especificaciones establecidos, y se deben mantener registros.

(2). Control del aire en sala limpia

En general, es necesario elegir un diseño de sala limpia adecuado, realizar un mantenimiento regular y llevar a cabo un monitoreo diario. Se debe prestar especial atención al monitoreo de bacterias en suspensión en salas limpias farmacéuticas. Las bacterias en suspensión se extraen del espacio mediante un muestreador de bacterias en suspensión que toma una muestra de aire del espacio. El flujo de aire pasa a través de una placa de contacto llena con un medio de cultivo específico. La placa de contacto captura los microorganismos y luego se coloca en una incubadora para contar el número de colonias y calcular la cantidad de microorganismos en el espacio. También es necesario detectar los microorganismos en la capa laminar, utilizando el muestreador de bacterias en suspensión correspondiente. El principio de funcionamiento es similar al del muestreo de espacio, excepto que el punto de muestreo debe ubicarse en la capa laminar. Si se requiere aire comprimido en la sala estéril, también es necesario realizar pruebas microbiológicas en el aire comprimido. Utilizando el detector de aire comprimido correspondiente, la presión del aire comprimido debe ajustarse al rango apropiado para evitar la destrucción de microorganismos y medios de cultivo.

(3). Requisitos para el personal en sala limpia

El personal que trabaja en salas blancas debe recibir formación periódica en teoría de control de la contaminación. Entran y salen de la sala blanca a través de esclusas de aire, duchas de aire y/o vestuarios, y deben usar ropa especialmente diseñada para cubrir la piel y los contaminantes presentes de forma natural en el cuerpo. Según la clasificación o función de la sala blanca, la ropa del personal puede requerir solo una protección sencilla, como batas y capuchas de laboratorio, o puede ser completamente protectora y no dejar ninguna parte de la piel al descubierto. La ropa de sala blanca se utiliza para evitar que las partículas y/o los microorganismos se liberen del cuerpo del usuario y contaminen el ambiente.

La ropa de sala limpia no debe liberar partículas ni fibras para evitar la contaminación del entorno. Este tipo de contaminación del personal puede reducir el rendimiento de los productos en las industrias de semiconductores y farmacéutica, y puede provocar infecciones cruzadas entre el personal médico y los pacientes en el sector sanitario, por ejemplo. El equipo de protección para salas limpias incluye ropa protectora, botas, zapatos, delantales, cubrebocas, gorros redondos, mascarillas, batas de trabajo/laboratorio, batas, guantes y dedales, mangas y cubrebotas y zapatos. El tipo de ropa de sala limpia utilizada debe corresponder a la sala limpia y a la categoría del producto. Las salas limpias de bajo nivel pueden requerir calzado especial con suelas completamente lisas que no se adhieran al polvo ni a la suciedad. Sin embargo, por motivos de seguridad, las suelas del calzado no deben causar resbalones. Generalmente, se requiere ropa de sala limpia para entrar en la sala limpia. Se pueden usar batas de laboratorio sencillas, gorros y cubrebotas para salas limpias de Clase 10 000. Para salas limpias de Clase 100, se requieren trajes de cuerpo completo, ropa protectora con cremallera, gafas, mascarillas, guantes y cubrebotas. Además, se debe controlar el número de personas en la sala limpia, con un promedio de 4 a 6 m2/persona, y la operación debe ser delicada, evitando movimientos amplios y rápidos.

5. Métodos de desinfección comúnmente utilizados para salas blancas

(1). Desinfección UV

(2). Desinfección con ozono

(3). Esterilización por gas Los desinfectantes incluyen formaldehído, epoxietano, ácido peroxiacético, ácido carbólico y mezclas de ácido láctico, etc.

(4) Desinfectantes

Entre los desinfectantes comunes se incluyen el alcohol isopropílico (75%), el etanol (75%), el glutaraldehído y la clorhexidina. El método tradicional de desinfección de salas estériles en las fábricas farmacéuticas chinas consiste en la fumigación con formaldehído. Las fábricas farmacéuticas extranjeras consideran que el formaldehído es perjudicial para la salud humana, por lo que actualmente suelen utilizar la pulverización con glutaraldehído. El desinfectante utilizado en las salas estériles debe esterilizarse y filtrarse mediante una membrana de 0,22 μm en una cabina de seguridad biológica.

6. Clasificación de salas limpias

Las salas blancas se clasifican según el número y el tamaño de partículas permitidas por volumen de aire. Las clasificaciones más altas, como "Clase 100" o "Clase 1000", se refieren a la norma FED-STD-209E, que indica el número de partículas de 0,5 μm o mayores permitidas por pie cúbico de aire. Esta norma también permite la interpolación; por ejemplo, SNOLAB se mantiene para una sala blanca de Clase 2000. Se utilizan contadores de partículas de aire por dispersión de luz discreta para determinar la concentración de partículas en suspensión de un tamaño igual o mayor a un tamaño específico en un punto de muestreo determinado.

El valor decimal se refiere a la norma ISO 14644-1, que especifica el logaritmo decimal del número de partículas de 0,1 μm o mayores permitidas por metro cúbico de aire. Por ejemplo, una sala limpia ISO Clase 5 tiene un máximo de 10⁵ partículas/m³. Tanto la norma FS 209E como la ISO 14644-1 asumen que existe una relación logarítmica entre el tamaño de las partículas y su concentración. Por lo tanto, no existe una concentración de partículas cero. Algunas clases no requieren pruebas para ciertos tamaños de partículas porque la concentración es demasiado baja o demasiado alta para ser práctica, pero estos valores en blanco no deben considerarse cero. Dado que 1 m³ equivale aproximadamente a 35 pies cúbicos, las dos normas son prácticamente equivalentes al medir partículas de 0,5 μm. El aire interior ordinario es aproximadamente de Clase 1.000.000 o ISO 9.

Las normas ISO 14644-1 e ISO 14698 son normas no gubernamentales desarrolladas por la Organización Internacional de Normalización (ISO). La primera se aplica a salas blancas en general; la segunda, a salas blancas donde la biocontaminación pueda ser un problema.

Las agencias reguladoras actuales incluyen: ISO, USP 800, Norma Federal de EE. UU. 209E (norma anterior, todavía en uso). La Ley de Calidad y Seguridad de Medicamentos (DQSA) se estableció en noviembre de 2013 para abordar las muertes y los eventos adversos graves relacionados con la formulación de medicamentos. La Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos (Ley FD&C) establece directrices y políticas específicas para formulaciones humanas. La 503A es supervisada por personal autorizado (farmacéuticos/médicos) por agencias estatales o federales autorizadas. La 503B está relacionada con instalaciones de subcontratación y requiere la supervisión directa de un farmacéutico con licencia y no necesita ser una farmacia con licencia. Las instalaciones obtienen licencias a través de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA).

Las directrices de las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) de la UE son más estrictas que otras directrices y exigen que la sala limpia cumpla con los recuentos de partículas tanto en funcionamiento (durante la producción) como en reposo (cuando no se está llevando a cabo ninguna producción, pero la unidad de tratamiento de aire de la sala está encendida).

8. Preguntas de principiantes en el laboratorio

(1). ¿Cómo se entra y se sale de la sala limpia? Las personas y las mercancías entran y salen por diferentes entradas y salidas. Las personas entran y salen a través de esclusas de aire (algunas con duchas de aire) o sin esclusas, y usan equipo de protección como capuchas, máscaras, guantes, botas y ropa protectora. Esto es para minimizar y bloquear las partículas que introducen las personas al entrar en la sala limpia. Las mercancías entran y salen de la sala limpia a través del canal de carga.

(2). ¿Hay algo especial en el diseño de salas blancas? La elección de los materiales de construcción de la sala blanca no debe generar partículas, por lo que se prefiere un revestimiento general de suelo de epoxi o poliuretano. Se utilizan paneles de partición y de techo tipo sándwich de acero inoxidable pulido o acero dulce con recubrimiento en polvo. Se evitan las esquinas en ángulo recto mediante superficies curvas. Todas las juntas, desde la esquina al suelo y desde la esquina al techo, deben sellarse con sellador epoxi para evitar la deposición o generación de partículas en las juntas. El equipo en la sala blanca está diseñado para generar una mínima contaminación del aire. Solo se deben usar fregonas y cubos especialmente diseñados. El mobiliario de la sala blanca también debe diseñarse para generar una mínima cantidad de partículas y ser fácil de limpiar.

(3). ¿Cómo elegir el desinfectante adecuado? Primero, se debe realizar un análisis ambiental para confirmar el tipo de microorganismos contaminantes mediante el monitoreo ambiental. El siguiente paso es determinar qué desinfectante puede eliminar una cantidad conocida de microorganismos. Antes de realizar una prueba de letalidad por tiempo de contacto (método de dilución en tubo de ensayo o método de material de superficie) o una prueba AOAC, es necesario evaluar los desinfectantes existentes y confirmar su idoneidad. Para eliminar microorganismos en una sala limpia, generalmente existen dos tipos de mecanismos de rotación de desinfectantes: ① Rotación de un desinfectante y un esporicida, ② Rotación de dos desinfectantes y un esporicida. Una vez determinado el sistema de desinfección, se puede realizar una prueba de eficacia bactericida para proporcionar una base para la selección de desinfectantes. Después de completar la prueba de eficacia bactericida, se requiere una prueba de campo. Este es un medio importante para demostrar si el SOP de limpieza y desinfección y la prueba de eficacia bactericida del desinfectante son efectivos. Con el tiempo, pueden aparecer microorganismos previamente no detectados, y los procesos de producción, el personal, etc., también pueden cambiar, por lo que es necesario revisar periódicamente los procedimientos operativos estándar (POE) de limpieza y desinfección para confirmar si siguen siendo aplicables al entorno actual.

(4). ¿Pasillos limpios o sucios? Los polvos como tabletas o cápsulas son pasillos limpios, mientras que los medicamentos estériles, líquidos, etc., son pasillos sucios. Generalmente, los productos farmacéuticos con bajo contenido de humedad, como tabletas o cápsulas, son secos y polvorientos, por lo que existe una mayor posibilidad de un riesgo significativo de contaminación cruzada. Si la diferencia de presión entre el área limpia y el pasillo es positiva, el polvo escapará de la sala al pasillo y luego probablemente se transferirá a la siguiente sala limpia. Afortunadamente, la mayoría de las preparaciones secas no favorecen fácilmente el crecimiento microbiano, por lo que, como regla general, las tabletas y los polvos se fabrican en instalaciones con pasillos limpios porque los microorganismos que flotan en el pasillo no pueden encontrar un entorno en el que puedan proliferar. Esto significa que la sala tiene una presión negativa hacia el pasillo. Para los productos farmacéuticos estériles (procesados), asépticos o con baja carga biológica y líquidos, los microorganismos generalmente encuentran cultivos de apoyo en los que proliferar, o en el caso de productos procesados ​​estériles, un solo microorganismo puede ser catastrófico. Por lo tanto, estas instalaciones suelen diseñarse con pasillos sucios, ya que la intención es mantener los posibles microorganismos fuera de la sala limpia.